El càncer és una de les principals causes de mort a Europa. La identificació, validació i optimització d’estratègies terapèutiques per millorar la supervivència i la qualitat de vida dels pacients amb càncer encara representen un desafiament important per a la salut pública. Cal que les noves estratègies terapèutiques que es desenvolupen per al seu tractament, abans de poder avaluar-les en el marc d’assajos clínics amb pacients, puguin provar-se acuradament en models preclínics de càncer. Entre aquests models, els xenoempelts de càncer derivats de pacients (PDX), desenvolupats mitjançant el trasplantament de fragments del tumor d’un pacient en ratolins immunodeficients, cada vegada són més reconeguts com els models més fidels. De fet, múltiples estudis han demostrat que els PDX mantenen les característiques dels tumors originals en els pacients i per tant serveixen per resumir eficaçment l’heterogeneïtat tant intratumoral com intertumoral que caracteritza el càncer humà.
No obstant això, tot i que els PDX en els ratolins mantenen moltes semblances amb el tumor original del pacient, òbviament hi ha moltes diferències amb els humans malgrat l’alta homologia entre les dues espècies. Per això, una preocupació recent ha estat saber si el microambient de ratolí del tumor trasplantat introdueix pressions selectives diferents de les dels humans, cosa que faria que els tumors PDX s’adaptessin i canviessin de maneres que no es produeixen en els pacients humans.
Membres del Consorci EurOPDX, un consorci d’investigació multiinstitucional centrat en la millora i l’ús de models PDX per a la investigació col·laborativa del càncer (www.europdx.eu), en el qual s’inclou el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) de Barcelona, han col·laborat amb PDXNet Consortium, amb seu als EUA, per investigar més a fons aquesta possibilitat i han publicat aquesta setmana a Nature Genetics els resultats del seu treball a l’article «Conservació dels perfils del nombre de còpies durant l’empelt i el traspàs de xenoempelts de càncer derivats de pacients».*
Evolució genòmica del càncer
Diversos estudis recents han tingut conclusions contradictòries sobre si el procés d’empelt de PDX en ratolins fa que els tumors evolucionin en formes que podrien afectar-ne la idoneïtat per provar nous tractaments potencials per al càncer. En concret una preocupació se centrava en l’alteració del nombre de còpies (CNA). Les CNA són alteracions genòmiques a les cèl·lules que donen com a resultat el guany o la pèrdua de seccions d’ADN, i per tant de gens. Aquestes alteracions són freqüents en molts tipus de càncer. Per exemple, en comparació amb les dues còpies habituals d’un gen en particular que promou el creixement i la divisió cel·lular, aquest gen es trobarà duplicat en els càncers, mentre que només es trobarà una còpia funcional o cap d’un gen protector. A mesura que els tumors creixen i s’adapten als seus microambients, poden adquirir CNA addicionals que n’afecten l’adaptabilitat i la viabilitat.
Per abordar les qüestions plantejades per aquests estudis, un equip internacional dirigit pels professors Enzo Medico (Universitat de Torí, Candiolo Cancer Institute FPO-IRCCS, Itàlia) i Jeffrey Chuang (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Estats Units) ha analitzat exhaustivament un gran nombre de PDX i mostres de tumors de pacients compatibles de més de 500 models PDX. A l’article de Nature Genetics, l’equip mostra de manera concloent que les diferències entre els perfils de CNA de PDX i els tumors de pacients aparellats són generalment marginals, distribuïdes a l’atzar i anàlogues a les diferències observades entre dues parts del mateix tumor d’un pacient. Això significa, per tant, que l’evolució del nombre de còpies no és promoguda de manera aberrant per l’entorn del ratolí amfitrió.
Les maneres adequades d’analitzar dades de seqüenciació complexes marquen la diferència
En estudis anteriors havien utilitzat principalment microarrays –una tecnologia en desenvolupament per estudiar l’expressió de molts gens alhora que consisteix a col·locar milers de seqüències gèniques en llocs determinats sobre un portaobjectes de vidre anomenat xip– d’expressió gènica de PDX com a base per a les seves conclusions, comparant cohorts no aparellades de PDX i tumors de pacients. Per a les anàlisis, Jeffrey Chuang i els seus col·legues han utilitzat quatre fonts de dades addicionals, totes de tumors de pacients i PDX aparellats: matrius de polimorfisme de nucleòtids únic (SNP), seqüenciació de l’exoma complet, seqüenciació del genoma complet i seqüenciació de l’ARN. Les 1.451 mostres úniques de PDX analitzades representen 16 tipus de tumor obtinguts de pacients nord-americans, europeus i asiàtics amb càncer. Les mostres també han inclòs 328 pacients que s’havien sotmès a múltiples tractaments o tenien llinatges variables des de l’empelt inicial en diferents ratolins.
«Aquest estudi és l’exemple perfecte dels avantatges de poder treballar com un consorci per integrar col·leccions i dades de PDX», ha explicat el professor Enzo Medico, que ha dirigit l’estudi per al Consorci EurOPDX. «A través de la gran quantitat de mostres recollides gràcies a col·legues d’EurOPDX i PDXNet, i gràcies a una anàlisi bioinformàtica conjunta, hem trobat que les diferències a les CNA entre mostres o entre passatges eren petites i, el més important, comparables a les diferències degudes a l’heterogeneïtat intratumoral en els pacients. Cap canvi observat es va associar sistemàticament amb gens relacionats específicament amb la biologia del càncer i la resposta al tractament».
Incrementar la recerca col·laborativa utilitzant PDX per al màxim benefici dels pacients
Els resultats de l’article publicat ara a Nature Genetics reforcen el valor dels PDX com a models representatius per a la investigació preclínica del càncer. A més, il·lustren el benefici d’unir forces en consorcis com EurOPDX i PDXNet.
El 2018, EurOPDX va rebre una subvenció de quatre anys del programa Horitzó 2020 de la Unió Europea per construir la infraestructura de recerca de xenoempelts de càncer derivats de pacients sota la coordinació de la Universitat de Torí (EDIReX, subvenció núm 731.105). Gràcies a aquest finançament, el Consorci ha estat integrant una col·lecció distribuïda d’aproximadament 1.000 models PDX al seu repositori desenvolupat recentment, el portal de dades EurOPDX (https://dataportal.europdx.eu). A més, s’han definit estàndards i procediments comuns per tal d’organitzar l’accés a aquest recurs PDX a Europa o «nodes». «Diversos equips del VHIO han estat involucrats en les activitats del Consorci EurOPDX des dels seus inicis», destaca la Dra. Violeta Serra, investigadora principal del Grup de Terapèutica Experimental del VHIO i coautora de l’estudi de Nature Genetics. «Com a institució líder en la investigació del càncer a Europa, és fonamental per a nosaltres participar compartint els recursos i l’experiència desenvolupats als nostres laboratoris».
EurOPDX continuarà amb els seus esforços de col·laboració per abordar problemes en el camp de l’oncologia, reduir la duplicació d’esforços i produir dades d’investigació de el càncer significatius i reproduïbles abans que puguin arribar als pacients.
Referència:
* Xing Yi Woo, Jessica Giordano, Anuj Srivastava, Zi-Ming Zhao, Michael W. Lloyd, Roebi de Bruijn, Yun-Suhk Suh, Rajesh Patidar, Li Chen, Sandra Scherer, Matthew H. Bailey, Chieh-Hsiang Yang, Emilio Cortes-Sanchez, Yuanxin Xi, Jing Wang, Jayamanna Wickramasinghe, Andrew V. Kossenkov, Vito W. Rebecca, Hua Sun, R. Jay Mashl, Sherri R. Davies, Ryan Jeon, Christian Frech, Jelena Randjelovic, Jacqueline Rosains, Francesco Galimi, Andrea Bertotti, Adam Lafferty, Alice C. O’Farrell, Elodie Modave, Diether Lambrechts, Petra ter Brugge, Violeta Serra, Elisabetta Marangoni, Rania El Botty, Hyunsoo Kim, Jong-Il Kim, Han-Kwang Yang, Charles Lee, Dennis A. Dean, Brandi Davis-Dusenbery, Yvonne A. Evrard, James H. Doroshow, Alana L. Welm, Bryan E. Welm, Michael T. Lewis, Bingliang Fang, Jack A. Roth, Funda Meric-Bernstam, Meenhard Herlyn, Michael A. Davies, Li Ding, Shunqiang Li, Ramaswamy Govindan, Claudio Isella, Jeffrey A. Moscow, Livio Trusolino, Annette T. Byrne, Jos Jonkers, Carol J. Bult, Enzo Medico*, Jeffrey H. Chuang*, PDXNET consortium & EurOPDX consortium. Conservation of copy number profiles during engraftment and passaging of patient-derived cancer xenografts. Nat Genet 53, 86–99 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00750-6