La quimioteràpia basada en el cisplatí és la base del tractament de diversos tipus tumorals, entre els quals es troben els tumors germinals testiculars (TGCT), el càncer d’ovari i el de pulmó.
En aquests casos, la resistència adquirida al cisplatí/carboplatí després dels tractaments representa una important limitació clínica per a la supervivència dels pacients. Un estudi encapçalat per investigadors de l’Institut Català d’Oncologia (ICO) i de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i , que ha estat publicat recentment a la revista científica ‘Clinical Cancer Research’, mitjançant orthoxenografts de tumors de cèl·lules germinals testiculars (TGCT) i de cèl·lules de càncer d’ovari, demostra que el fàrmac DL-threo-PDMP re-sensibilitza per al cisplatí el tumors que n’eren resistents.
La resistència d’alguns tipus de càncer de testicle
Els tumors de cèl·lules germinals testiculars (TGCT) d’adolescents i adults joves són els tumors malignes més comuns en homes joves. Es poden classificar en seminomes (ES) (originats a l’epiteli dels túbuls seminífers), que representen al voltant del 40% dels casos, i no seminomes (NSE) (60%). Els seminomes són sensibles a radioteràpia i quimioteràpia i, per tant, altament curables en totes les etapes. Els NSE també són molt sensibles a la quimioteràpia basada en cisplatí i, quan es combina amb cirurgia, els pacients aconsegueixen altes taxes de curació.
A diferència del que passa amb la majoria dels tumors sòlids avançats, aproximadament el 85-90% dels TGCT metastàtics es curen després de ser tractats amb cisplatí. No obstant això, un 10-15% d’aquests tumors es fan resistents i els pacients moren per refractarietat al cisplatí i per l’absència de teràpies efectives alternatives. Per aquests motius, elucidar els mecanismes associats a l’adquisició de resistència dels TGCT permetria millorar el tractament dels pacients i identificar teràpies efectives. Unes teràpies que, a més, podrien aplicar-se en altres patologies més rellevants des del punt de vista del nombre de pacients, com el càncer d’ovari i el de pulmó, que també es tracten amb cisplatí.
Perseguint aquests objectius, investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i de l’Institut Català d’Oncologia (ICO), encapçalats pel cap del Grup de resistència, quimioteràpia i models tumorals ortotòpics del Programa ProCURE de l’ICO, Alberto Villanueva, i el cap del grup de models de malaltia en C.elegans de l’IDIBELL, Julian Cerón, han liderat una estratègia de generació de models preclínics avançats (o orthoxenografts) mitjançant la implantació en els testicles de ratolins atímics (implantació ortotòpica ) de petits fragments/biòpsies obtingudes en fresc després de la cirurgia de no-seminomes.
D’aquesta manera, els investigadors han generat la primera col·lecció (de 14 animals) de orthoxenografts/PDOX. Uns models que han evolucionat en el ratolí a models d’adquisició de resistència a cisplatí, per la qual cosa els ratolins amb tumors en els seus testicles es van tractar amb cisplatí d’una forma similar a com es fa en els pacients.
Nous models experimentals per combatre la malaltia
Amb aquests models experimentals es va identificar una regió genòmica localitzada al cromosoma 9 (9q32-q33.1) que es troba amplificada durant l’adquisició de resistència. Posteriors estudis en els tumors i en el cuc C.elegans van permetre identificar un gen anomenat glucosilceramida sintasa (GCS) que es desregula en els tumors resistents a cisplatí. Posteriorment, es va demostrar que la inhibició de la GCS una proteïna fonamental en la síntesi de glicoesfingolípids amb un fàrmac (DL-threo-PDMP) usat ja en el tractament de determinades malalties metabòliques com Gaucher, Niemam-Pick i fins i tot en diabetis, resulta efectiu en el tractament dels tumors resistents de càncer de testicle.
Aquesta publicació constitueix un exemple de multidisciplinaritat en la investigació, gràcies a la participació de molts professionals, tant de l’ICO, l’IDIBELL i l’Hospital Universitari de Bellvitge, entre d’altres, sota la codirecció dels investigadors Alberto Villanueva i Julian Cerón. Els resultats demostren que la integració in vivo de dues aproximacions preclíniques molt potents com són els orthoxenografts i l’organisme model C.elegans, permetrà arribar a millorar el tractament dels pacients resistents al cisplatí.