Hi ha una fase clau en la progressió del càncer. Es produeix quan les cèl·lules que han sortit del tumor primari s’instal·len als òrgans on potser en un futur causaran metàstasis. Del que passi en aquesta fase depèn que el càncer quedi enrere com una malaltia ja superada o que torni a aparèixer més endavant.
L’investigador Joan Massagué ha descobert ara com aquestes cèl·lules capaces de causar metàstasis s’escapen de la vigilància del sistema immunitari i romanen camuflades durant mesos o durant anys. Ho fan convertint-se en cèl·lules mare, reduint l’activitat al mínim i eliminant de les seves membranes tot senyal que pugui cridar l’atenció de les cèl·lules immunitàries. Com un animal que hiberna, entren en un estat de latència que les fa indetectables.
La investigació, presentada a l’últim número de la revista Cell, suposa un avenç conceptual en la comprensió de l’origen de les metàstasis. Així mateix, pot obrir la via a nous tractaments per evitar que els càncers progressin i formin tumors en òrgans distants. “Comprendre la metàstasi latent representa una gran oportunitat inexplorada que pot tenir un gran impacte” per millorar el tractament del càncer, declara Massagué, director de l’ Institut Sloan-Kettering de Nova York. L’investigador recorda que les metàstasis són la causa de la majoria de les morts per càncer, ja que gran part dels tumors primaris no afecten òrgans vitals però les metàstasis sí que ho fan.
La visió de les metàstasis que emergeix de les últimes investigacions trenca amb la visió clàssica segons la qual els tumors primaris van alliberant cèl·lules al llarg del temps, algunes de les quals ja han adquirit les alteracions genètiques necessàries per formar tumors en altres òrgans.
Segons la nova visió, els tumors alliberen des dels primers dies una gran quantitat de cèl·lules a la sang. La gran majoria d’aquestes cèl·lules són identificades i destruïdes pel sistema immunitari. Però algunes aconsegueixen arribar fins a altres òrgans i instal·lar-s’hi.
Massagué les compara amb llavors. El cos d’una persona amb càncer queda sembrat de cèl·lules tumorals des de les primeres fases de la malaltia. No hi ha motius per alarmar-se, adverteix l’investigador, perquè “la metàstasi latent encara no és una metàstasi. De la mateixa manera que tots allotgem milions de bacteris patogènics al nostre cos sense que causin una infecció, perquè les defenses immunitàries els mantenen a ratlla, podem tenir metàstasis latents que no arribaran mai a causar complicacions”.
La nova investigació és la primera que revela com aquestes cèl·lules latents s’amaguen del sistema immunitari. També és la primera que presenta una estratègia per atacar-les i prevenir d’aquesta manera que donin lloc a metàstasi.
El treball s’ha basat en càncers de mama i de pulmó. En experiments realitzats amb cultius cel·lulars i amb ratolins, els investigadors han identificat cèl·lules amb capacitat d’entrar en estat de latència. Aquestes cèl·lules s’han mostrat capaces d’infiltrar òrgans com els ronyons, el cervell i, en el cas del càncer de mama, els pulmons.
Una vegada han arribat a la seva destinació, les cèl·lules latents entren en un estat de quiescència. Això significa que s’abstenen de proliferar i es queden amagades esperant el moment d’entrar en acció. De tant en tant, de manera aparentment aleatòria, fan un intent de multiplicar-se. Les cèl·lules NK del sistema immunitari detecten les noves cèl·lules tumorals acabades de formar i les eliminen sense miraments. El nom NK, no en va, correspon a les inicials de natural killer (assassines naturals, en anglès): són un braç armat del sistema immunitari. Però ni tan sols les NK aconsegueixen eliminar les cèl·lules latents inicials, que entren de nou en un estat de quiescència esperant una nova ocasió per proliferar.
Com s’ho fan aquestes cèl·lules latents per escapolir-se de les NK?, es van preguntar Massagué i el seu equip. Segons els resultats presentats a Cell, les cèl·lules procedents de càncer de pulmó ho fan activant la proteïna SOX2 i les de càncer de mama, activant la proteïna SOX9. Aquestes dues proteïnes són cosines germanes. Són el que els biòlegs moleculars anomenen factors de transcripció, és a dir, proteïnes que regulen el funcionament de múltiples gens i que canvien el comportament de les cèl·lules.
Quan s’activen SOX2 o SOX9, les cèl·lules tumorals es comporten com cèl·lules mare. A partir d’aquest moment, inhibeixen un important grup de proteïnes anomenada WNT (es pronuncia uint), que, entre d’altres funcions, regulen la proliferació de les cèl·lules. En inhibir-se WNT, les cèl·lules tumorals entren en estat de quiescència. I en entrar en estat de quiescència, arrien els senyals de les seves membranes que podrien alertar el sistema immunitari. “La interacció entre les cèl·lules canceroses i els diferents components del sistema immunitari té un paper crucial en la progressió tumoral”, escriuen els investigadors a Cell. Els nous resultats expliquen que, quan hi ha cèl·lules NK infiltrades als tumors, el pronòstic del càncer sigui millor.
A més, obren la via a eliminar les cèl·lules latents si s’aconsegueix que aquestes tornin a exhibir a la seva membrana els senyals que les fan visibles per a les cèl·lules NK. Possiblement en el futur “podrem intervenir farmacològicament per tornar a exposar les cèl·lules latents a la immunitat”, declara Massagué. “Es tracta de fer immunoteràpia contra la metàstasi latent per prevenir la metàstasi real”.
Una última conseqüència rellevant de la investigació és que no convé estimular la proliferació de les cèl·lules per tractar tumors residuals, una estratègia terapèutica que s’ha proposat per a alguns càncers. La lògica d’aquesta estratègia és que els tractaments actuals són efectius contra cèl·lules que proliferen, però no contra les que estan en estat latent; per tant, si s’obliga les cèl·lules a sortir de l’amagatall i a proliferar, potser es podrien eliminar. El risc és que, en activar les cèl·lules latents, “es podrien provocar metàstasis en un intent de prevenir-les”, adverteix Massagué.