En l’última dècada, investigadors de tot el món han desenvolupat una nova eina per combatre en la complexa guerra contra el càncer: les teràpies immunològiques. Des de fa molt, se sap que el sistema immune neutralitza amb freqüència mutacions que podrien acabar provocant un tumor. Però el càncer té els seus trucs per burlar les defenses de l’organisme.
De fet, de vegades, empra mecanismes que necessitem per existir. Quan es produeix la fecundació, la dona ha d’albergar en el seu interior cèl·lules que contenen gens de l’home, que podrien ser atacades com invasores. Els escuts que generen els embrions per no ser atacats per les defenses de la seva pròpia mare són similars als que després utilitzen les cèl·lules tumorals per evitar que els limfòcits les eliminin.
Les inmunoteràpies, com les que desactiven les proteïnes PD-1 que serveixen d’escut al càncer, han aconseguit èxits sorprenents en alguns tumors i alguns pacients. No obstant això, la variació entre tipus de càncer i individus és gran i al voltant d’un 60% dels pacients no obté cap benefici. Per tractar d’ampliar l’impacte de les teràpies immunològiques, investigadors de tot el món busquen noves formes d’exposar a les cèl·lules canceroses al treball dels limfòcits que poden matar-les.
En l’últim número de la revista Science, dos grups de diverses institucions científiques nord-americanes expliquen com ha trobat un dels mecanismes emprats pel càncer per resistir-se al sistema immune. En un primer treball, els investigadors, liderats per Toni Choueiri i Eliezer Van Allen, de l’Institut Dana-Farber per al Càncer, de Boston, van seqüenciar cèl·lules normals i tumorals de 35 persones amb un tipus de càncer de ronyó. Després de comparar la seva resposta a un fàrmac que desactiva l’escut PD-1, el nivolumab, van observar que les cèl·lules dels pacients amb mutacions en el gen PBRM1 responien millor al medicament. Segons els autors, “la pèrdua de PBRM1” alteraria “els perfils d’expressió global de les cèl·lules tumorals” influint en la resposta a la teràpia immune.
En un segon estudi, els autors, liderats per científics de la Facultat de Medicina de Harvard i l’Institut Dana-Farber, van emprar la tècnica d’edició genètica CRISPR per anar eliminant gens de cèl·lules de melanoma de ratolí. Així, van ser comprovant en quins casos la desaparició d’un gen feia que les cèl·lules de càncer fossin més vulnerables a l’atac dels limfòcits.
Els escuts que generen els embrions per no ser atacats per les defenses de la seva pròpia mare són similars als que després utilitzen les cèl·lules tumorals per evitar que els limfòcits les eliminin
Els responsables del treball van observar la importància d’un grup de gens (conegut com PBAF) que regulen la manera en què l’organisme accedeix a la informació continguda en l’ADN per després transcriure-i que es realitzen tot tipus de funcions biològiques. Aquests gens influeixen sobre altres que regulen la resposta de l’organisme a la inflamació, que és important perquè els limfòcits ataquin al tumor, i també sobre alguns que els atreuen cap a les cèl·lules canceroses. En tots dos casos, la pèrdua de funció dels gens PBAF feia que els tumors fossin més sensibles a l’atac dels limfòcits T. Com en l’estudi anterior, la immunoteràpia també va resultar més efectiva quan es desactivava el gen Pbrm1.
“Aquest tema és molt candent, tothom està interessat a buscar noves dianes terapèutiques en inmunooncología, perquè encara hi ha molts pacients que no responen”, afirma Joan Seoane, professor ICREA i director de medicina translacional de l’Institut d’Oncologia Vall d’Hebron. “En el nostre institut tenim un objectiu similar, però en aquest cas estudiant els mecanismes d’immunosupressió local com els que empra l’embrió dins de l’úter de la mare per no generar una resposta immune”, continua. “Volem buscar aquests escuts, que cada tipus de tumor pot tenir diversos diferents, per buscar fàrmacs que combinats puguin superar aquest sistema de defensa complex i reduir la probabilitat que el tumor s’escapi”, conclou.
“Articles com aquest prediuen mecanismes que podrien estar darrere de la resistència a tractaments amb immunoteràpia. Una de les implicacions és que si coneixem aquests mecanismes, sobre alguns d’ells, com pot ser el cas dels gens de la via de res, que redescobreixen en aquest article, podrien ser inhibits per fàrmacs de què disposem, i això donaria lloc a la possibilitat de tractaments combinats per aconseguir més eficàcia “, assenyala Ignacio Melero, immunòleg de la Clínica Universitària de Navarra i el Centre d’Investigació Mèdica Aplicada (CIM) de Pamplona. No obstant això, puntualitza que això és un primer pas, perquè encara que el treball descobreix mecanismes que indiquen que es podrien emprar aquestes vies per crear nous medicaments, encara no s’ha demostrat que sigui possible.
Una de les implicacions de l’article publicat a Science és la relació que s’observa entre la immunoteràpia i els mecanismes epigenètics, una mena d’additius que s’enganxen sobre els gens i canvien el que produeixen. “Nosaltres tenim en marxa alguns assajos clínics en marxa que actuen sobre aquests mecanismes epigenètics en combinació amb tractaments d’immunoteràpia, i sabem que hi ha mecanismes de control epigenètic en les cèl·lules del sistema immunitari molt important en determinar la seva capacitat antitumoral”, explica Melero.
La preselecció realitzada per grups com els dos que han publicat els seus resultats a Science és un primer pas per desenvolupar nous fàrmacs inmunoterápicos. Tècniques d’edició genètica com CRISPR, que també s’han emprat per millorar la resposta del sistema immune contra el càncer, poden ajudar a seguir buscant debilitats en diferents tumors. La combinació de nous coneixements, com la combinació de nous fàrmacs, serà una de les claus per aturar, o almenys alentir, l’avanç del càncer.