- Les tècniques de biòpsia líquida utilitzades habitualment analitzen mutacions tumorals en un únic gen o en un conjunt concret de gens a la sang. En aquest treball s’ha emprat una nova tècnica de biòpsia líquida que utilitza la seqüenciació massiva de tots els 20.000 gens humans o exoma tumoral
- Investigadors del VHIO i del Leicester Cancer Research van demostrar que es poden monitoritzar els canvis genòmics que ocorren en el tumor després de l’aplicació de les diferents teràpies, així com detectar els mecanismes moleculars utilitzats pel càncer per evadir el sistema immune
- Aquesta nova anàlisi es planteja com una eina que en el futur pugui ajudar els metges en la presa de decisions, ja que els ofereix una informació més completa de l’evolució de les diferents mutacions tumorals
En els darrers anys la biòpsia líquida ha anat adquirint cada vegada més protagonisme en l’oncologia. Diversos estudis han demostrat que, a través d’una simple mostra de sang, els oncòlegs poden obtenir informació important sobre la determinació de dianes terapèutiques, la monitorització de la recidiva després de la cirurgia i la detecció de mecanismes moleculars de sensibilitat o resistència a fàrmacs. Una nova utilitat de la biòpsia líquida seria com a eina per millorar la comprensió de l’evolució dels tumors al llarg de l temps. Un treball que s’acaba de publicar a la revista Annals of Oncology i que ha estat dut a terme pel Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) en col·laboració amb el Leicester Cancer Research Centre del Regne Unit i el Barcelona Supercomputing Center (BSC) expandeix les possibilitats de la biòpsia líquida.
Per dur a terme aquesta investigació, es va fer, entre d’altres, l’anàlisi de vuit mostres de plasma seriades recollides al llarg de la història oncològica d’un pacient. També es van analitzar mostres del tumor primari i de la recidiva local. «Hem demostrat per primera vegada que es pot comprendre la història evolutiva d’un tumor, des del diagnòstic, la recidiva després de la cirurgia i fins a la formació de les metàstasis, a través de la seqüenciació de l’exoma complet utilitzant l’ADN tumoral circulant que conté la sang. Vam veure com el tumor anava adquirint noves mutacions al llarg de 12 anys i com anava desenvolupant mecanismes successius per escapar-se del sistema immune. Hem expandit el que és possible fer amb una biòpsia líquida», explica el Dr. Rodrigo A. Toledo, investigador translacional del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO i coordinador del mòdul de treball de biòpsia líquida de CIBERONC, que ha estat qui ha dirigit aquesta investigació.
El 2018, el Dr. Rodrigo A. Toledo havia publicat un estudi que il·lustrava la possibilitat de l’ús d’exomes en biòpsia líquida per a la identificació de mecanismes de resistència a fàrmacs. Els resultats obtinguts pel seu nou treball d’investigació són una expansió del treball anterior i obren la possibilitat d’emprar aquesta nova anàlisi molt més completa a altres pacients. Així s’ha començat a fer en altres projectes.
Comprendre l’evolució de les mutacions
Les cèl·lules tumorals presenten una gran heterogeneïtat, tant dins del tumor com al llarg del temps. Davant els tractaments que s’administren per controlar l’evolució de la malaltia, aquestes cèl·lules muten i s’acaben produint resistències als fàrmacs. Per això resulta important el seguiment del pacient, tant per anticipar-se a aquestes mutacions com per avaluar un possible canvi de tractament quan sigui necessari. No obstant això, prendre mostres de teixit no sempre és fàcil i per això la biòpsia líquida, en la qual s’analitza l’ADN tumoral circulant lliure en el plasma, és una eina de gran valor.
L’anàlisi que es va realitzar a les mostres del pacient va permetre a l’equip de recerca conèixer totes les mutacions que es van anar produint al llarg del temps. Així es va poder saber i rastrejar tota l’evolució clonal i els canvis que es van produir en la signatura mutacional amb el temps, així com identificar quin va ser finalment el clon letal que va acabar produint el decés del pacient. «Aquesta informació podria ser de gran valor. De cara al futur, es podria oferir una ajuda important a l’hora de prendre decisions terapèutiques, ja que es podrà buscar quines són les teràpies més apropiades per abordar el càncer en evolució», assenyala el Dr. Rodrigo A. Toledo.
Caracteritzar l’evasió del sistema immunitari
L’altra gran aportació que ha ofert aquest treball ha estat oferir una informació valuosa que ajudi a entendre les estratègies seguides per les cèl·lules tumorals per aconseguir fer-se invisibles al sistema immunitari i d’aquesta manera evadir-se’n. «En la guerra que hi ha entre el sistema immune i el tumor, el tumor intenta enganyar el sistema immune de diferents maneres per continuar creixent i arribar a produir metàstasi. En la nostra anàlisi hem pogut veure entre altres mecanismes la pèrdua de còpies d’HLA, que codifica proteïnes que presenten al sistema immune senyals perquè reconegui quines cèl·lules són tumorals; la variació en el nombre de còpies de PD-L1, que està relacionada amb la inactivació dels limfòcits T, i la disminució del nombre de neoantígens, que són senyals tumorals reconeguts pel sistema immune per al desencadenament d’una resposta contra el càncer», comenta el Dr. Rodrigo A. Toledo.
Aquest tipus d’estudi requereix un equip multidisciplinari que involucra oncòlegs, investigadors de laboratoris de biologia molecular, genòmica i bioinformàtics capaços de manejar una gran quantitat de dades generades a partir de les mostres dels pacients. «Els estudis genòmics tradicionals seqüencien normalment l’exoma d’una mostra de tumor per pacient. El nostre abordatge ha generat resultats d’11 exomes només d’un pacient, cosa que implica un salt quantitatiu i qualitatiu molt gran per a l’anàlisi de les dades. Tenim altres projectes similars en marxa i el VHIO està guanyant molta experiència en aquest tipus d’estudis», finalitza el Dr. Toledo.