Una anàlisi pangenómic de les mostres tumorals de vuit pacients morts per adenocarcinoma ductal pancreàtic mostra que la reprogramació epigenètica ajuda a la supervivència de certs subgrups de cèl·lules tumorals i propicia el procés de metàstasi al permetre’ls progressar en òrgans com el fetge o els pulmons, on reben un gran subministrament de glucosa.
El nou estudi, que es publica a Nature Genetics, també revela que un fàrmac experimental pot revertir aquests canvis epigenètics in vitro.
El director del treball, Andrew Feinberg, de la Universitat Johns Hopkins, a Baltimore (Estats Units), ha qualificat de sorprenents seus descobriments: “Hem comprovat que canvis en la regulació dels gens – i no en la seqüència d’ADN constitueixen la força motora de les metàstasis i, pel que sabem, es tracta de la primera evidència experimental pangenómica d’aquest fenomen “.
Absència de mutacions genètiques
Les mostres emprades en l’estudi es van prendre tant del tumor primari com de qualsevol tumor proper o metàstasi a distància. En elles no es va apreciar cap mutació genètica que pogués associar-se directament a la metàstasi.
L’anàlisi de l’epigenoma del càncer pancreàtic sí que va revelar canvis importants, però no en les mostres de pacients els càncers només s’havien estès localment. Van ser els tumors de pacients amb metàstasis en pulmó i fetge els que van mostrar multitud de canvis epigenètics en segments amplis del genoma.
L’equip investigador va classificar els gens afectats per aquests canvis i va comprovar que molts d’ells conferien a les cèl·lules tumorals avantatges relatives a la migració cel·lular o resistència a la quimioteràpia.
Quant als elements que podrien estar d’aquesta reprogramació epigenètica, els investigadors van partir de la noció que els càncers poden tornar a executar el metabolisme per vies que poden alterar l’epigenoma i de la idea que les metàstasis a distància dels càncers pancreàtics se sol produir cap a òrgans amb una gran aportació de glucosa. Amb aquestes dades, van plantejar la hipòtesi que les cèl·lules tumorals presentaven alteracions en el metabolisme de la glucosa.
Ruta de la pentosa fosfat
Els tests bioquímics mostrar que els tumors amb metàstasi a distància consumien quantitats molt superiors de glucosa en comparació amb els localment metastàtics. També van descobrir que les metàstasis a distància i els seus precursors processaven la glucosa a través de les reaccions metabòliques promotores del creixement que es coneixen com a ruta de la pentosa fosfat. En aquesta via resulta especialment important un enzim, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGD).
Segons l’opinió d’un altre dels autors del treball, Oliver McDonald, de la Universitat Vanderbilt, a Nashville (Estats Units), aquestes troballes poden ajudar a entendre una qüestió molt rellevant en biologia del càncer: “En el càncer pancreàtic, el fet que el desenvolupament d’un tumor primari pugui dur anys però les metàstasis puguin desenvolupar-se molt ràpidament constitueix un enigma. Els canvis que hem observat en l’ocupació de la glucosa podrien ser la resposta “.
Per tal de comprovar si PGD i la ruta de la pentosa fosfat estaven efectivament relacionades amb els canvis epigenètics detectats en les metàstasis a distància, els investigadors van tractar les cèl·lules tumorals localitzades en diferents llocs d’un mateix pacient amb el fàrmac 6-aminonicotinamida (6AN ), que és sabut que inhibeix PGD però no s’empra en humans pels seus efectes adversos greus. Aquest fàrmac no va tenir cap efecte en l’estatus epigenètic de l’ADN extret de les metàstasis locals, però va revertir els canvis epigenètics observats en les metàstasis a distància.
De fet, el tractament amb 6AN va reduir de manera específica l’activitat de gens amb funcions relacionades amb l’expansió de les cèl·lules malignes, com el control del cicle cel·lular i la reparació de l’ADN. Però el més important, segons els científics, és que el compost va revelar el seu potencial en el bloqueig de la formació de metàstasi a distància.