Probablement, les persones que no estan avesades a un llenguatge mèdic, quan llegeixen les paraules càncer, creixement maligne, tumor, metàstasi, s’imaginen una massa homogènia de cèl·lules que creix descontroladament en l’organisme. Certament és una imatge esbiaixada del que és un càncer maligne.
És inqüestionable que, les cèl·lules del nostre organisme, quan esdevenen canceroses, ja sigui per exposició a carcinògens, com el fum del tabac, la radiació solar, hàbits alimentaris indeguts o bé per raons d’herència genètica, comencen a créixer de forma descontrolada. Tanmateix, en les primeres fases del procés de desenvolupament d’un tumor, molt sovint, el propi organisme és capaç de limitar el creixement d’aquestes cèl·lules malignes i eliminar-les. Es tracta d’un equilibri dinàmic, que en termes mèdics es coneix com homeòstasi tissular. Un estadi d’equilibri, on l’hoste, el nostre organisme, i més concretament, l’ambient de l’òrgan on està creixent aquest tumor incipient, és capaç de vèncer les forces protumorals que vol imposar la cèl·lula transformada maligne. És el que coneixem com a microambient tissular. Ara bé, malauradament, en molts casos, les cèl·lules malignes són capaces de revertir aquesta acció antitumoral del nostre cos. En aquest cas, els tumors són capaços de reclutar, en el sentit més bèl·lic de la paraula, les cèl·lules normals del microambient que l’envolten per al seu benefici, arribant a establir relacions mutualistes, en el sentit ecològic del terme. Aquestes cèl·lules normals que estan presents en un tumor maligne les coneixem com a microambient tumoral.
Foto: Freepik
Els tumors, petits ecosistemes en desequilibri
Així per tant, hem de veure un càncer com un petit òrgan, un microecosistema, on interaccionen moltes cèl·lules diferents, moltes d’elles funcionant de forma orquestrada pel benefici de la cèl·lula maligne. Un símil molt entenedor per tenir una visió completa i fidedigna de com és aquest microecosistema és fer una analogia amb un ecosistema, posem per exemple, un ecosistema fluvial, on conviuen diferents espècies d’animals i plantes en un equilibri poblacional. Aquest equilibri es pot trencar fàcilment per una pertorbació externa, per exemple, quan introduïm una espècie invasora al riu, suposem un cranc americà, amb una taxa reproductiva i unes necessitats alimentaries molt superiors al cranc autòcton. Així doncs, interpretant aquesta analogia, el cranc americà seria la cèl·lula que ha adquirit els trets malignes i el cranc autòcton la cèl·lula normal no malignitzada. L’analogia amb el microambient tumoral seria extensible a tot allò amb el que el cranc interacciona, com els altres animals o plantes.
Cada càncer és un microecosistema únic
De la mateixa manera que identifiquem un bosc mediterrani, la tundra o una selva tropical cadascun amb la seva vegetació i fauna característica, els microecosistemes tumorals són diversos i depenen de l’òrgan en el que s’estan desenvolupant, i per tant poden presentar algunes cèl·lules especialitzades que només es trobin en una localització concreta. En qualsevol cas, alguns tipus cel·lulars normals els trobem representats en tots els tipus de càncer.
Imaginem-nos un petit bosquet mediterrani, amb la seva casa pairal, a principis del segle XVIII i la transició que va patir al arribar la revolució industrial fins a esdevenir una petita ciutat. Es van haver d’obrir camins i carreteres per fer arribar els béns i les mercaderies per a la creixent nova ciutat, que arrasava els boscos i conreus molt ràpidament.
Els tumors també necessiten grans quantitats de nutrients i oxigen. Així doncs, trobem les cèl·lules que constitueixen els vasos sanguinis, les cèl·lules endotelials i perícits. Com si de camins i carreteres es tractés, el creixent tumor demanda més mercaderies i benzina. Les cèl·lules tumorals han de teixir la seva pròpia xarxa de capil·lars sanguinis i ho fan, o bé reclutant les cèl·lules apropiades, estimulant la nova creació de vasos sanguinis, o bé, reaprofitant l’entramat de capil·lars, de corriols i camins, preexistents.
També hi trobem cèl·lules del sistema immune, les nostres defenses. Tanmateix, la cèl·lula tumoral és capaç d’engegar una complexa estratègia per fer que aquestes defenses siguin deficients en un percentatge molt alt dels casos i per tant, no facin la funció d’eliminació de la cèl·lula tumoral que inicialment se’ls hi havia encomanat.
Els adipòcits, unes cèl·lules especialitzades en acumular greixos i colesterol, també participen del procés de formació del tumor. Aquestes cèl·lules, pel context anatòmic, són molt freqüents en tumors de mama, pàncrees i ovari, entre d’altres. Les cèl·lules malignes les recluten per que els hi proporcionin els lípids i el colesterol tant necessaris per les seves altes taxes proliferatives. Constitueixen els reservoris, els magatzems energètics d’aquest microecosistema.
Finalment esmentar el fibroblasts, unes cèl·lules la funció principal de les quals és donar sosteniment a les estructures tissulars i contribuir a proporcionar la forma característica als diferents òrgans del cos humà i a reparar les lesions i ferides que s’hi produeixen. Poden ser considerats com la bastida que estructura un òrgan i un tumor. Així mateix, és una població cel·lular força heterogènia, havent-t’hi alguns especialitzats en proporcionar també substàncies energètiques per a la cèl·lula cancerosa, com glucosa i altres metabòlits. Altres són capaços de contribuir a la invisibilitat del sistema defensiu de l’organisme. Però principalment els fibroblasts estan reeducats per generar una família de proteïnes que anomenem matriu extracel·lular que participen en dos processos cabdals per a la progressió tumoral. D’una banda, la remodelació dels teixits, afavorint que el tumor pugui anar creixent i envaint el teixit sa que l’envolta. D’una altre, participen activa i passivament en generar mecanismes de resistència contra els fàrmacs antitumorals. Constitueixen un embolcall, una cuirassa que dificulta l’accés de les drogues a les cèl·lules tumorals, generant a més, una elevada pressió dins del teixit cancerós, impedint que els fàrmacs difonguin cap a l’interior tumoral. D’altra banda, actuen també d’una forma més activa posant-se en comunicació amb les cèl·lules tumorals per obrir una finestra temporal que protegeix transitòriament a la cèl·lula tumoral del dany induït per la quimioteràpia, fins que les cèl·lules malignes són capaces de desenvolupar processos de resistència adquirida i duradora.
El microambient proporciona oportunitats terapèutiques
No obstant això, les particularitats del microambient tumoral poden ser aprofitades des d’un punt de vista clínic per treure’n un profit, ja sigui millorant el pronòstic, amb finalitats predictives sobre l’efectivitat d’un tractament farmacològic, o bé, com a diana per a tractar el càncer. En relació a en aquest darrer punt, existeixen diverses estratègies, algunes de les quals, fa ja molts anys que s’estan aplicant de forma rutinària en els tractaments que reben els pacients, com per exemple, els anomenats tractaments anti-angiogènics, és a dir, tractaments destinats a inhibir la formació dels vasos sanguinis que precisa el tumor creixent. Utilitzant un símil bèl·lic, es tractaria de trencar els ponts d’abastiment per a la altament demandant cèl·lula tumoral. És a dir evitar que els nutrients energètics, la benzina que requereix el tumor, no arribi a destí.
Més recentment, la immunoteràpia ha esdevingut una alternativa terapèutica molt efectiva en alguns tipus tumorals. A grans trets, aquesta estratègia consisteix en potenciar el sistema immunològic de l’hoste, estimular les cèl·lules defensives per que reconeguin al tumor com estrany i el destrueixin.
Altres estratègies terapèutiques que no han donat els fruits esperats fins ara són la eliminació o degradació de la matriu extracel·lular, l’entramat de proteïnes de sosteniment que envolta a les cèl·lules malignes. Inicialment podria semblar una estratègia factible eliminar aquest embolcall protector, per deixar la cèl·lula tumoral nua i vulnerable a l’efecte de la quimioteràpia, però a la pràctica diferents assajos clínics no han pogut demostrar un clar benefici terapèutic.
Finalment, esmentar altres estratègies molt innovadores, com és la reprogramació d’algunes d’aquestes cèl·lules del microambient, per tornar-les a un estadi anterior al de la formació del tumor. De fet, aquestes cèl·lules, com ja hem anat esmentant, són les pròpies de l’òrgan on creix el tumor. Aquesta estratègia pretén desproveir-les de les característiques que els hi ha conferit el tumor pel seu benefici, i per tant tornar-les al seu estat de quiescència inicial, evitant així que puguin proporcionar al càncer tot allò que els hi demanda. Es a dir, restablir l’homeòstasi tissular normal.
Dr. David G. Molleví
Grup de Microambient tumoral i resistència
Programa contra la Resistència Terapèutica del Càncer
Institut Català d’Oncologia (ICO)