Des de finals del segle XIX, existeixen evidències que el nostre sistema immunitari té la capacitat d’atacar les cèl·lules tumorals. Sir William B. Cooley, un metge del Memorial Sloan Kettering Cancer Center Center a Nova York, va començar a injectar estreptococs en pacients amb tumors sòlids per afavorir una resposta immunitària. En alguns casos, es van observar respostes amb reducció de la mida tumoral. La “toxina de Cooley” mai es va continuar provant a causa de la manca d’evidència suficient i del perill d’infeccions mortals, però va servir com una primera demostració que els tumors també podien ser atacats a través del sistema immunitari.
El 1960, el grup de recerca de George Klein va demostrar que els ratolins sensibilitzats contra les proteïnes d’uns tumors rebutjaven el mateix tumor quan s’intentava implantar dins del ratolí. Això va demostrar finalment que el sistema immunitari era efectivament responsable de reconèixer i eliminar els tumors. Caldria esperar fins a la dècada de 1970 per veure una altra demostració de com les nostres defenses naturals poden atacar els tumors. En aquest segon cas, el doctor Edward “Don” Donnall Thomas va realitzar per primera vegada trasplantaments de medul·la òssia en pacients amb tumors com les leucèmies agudes. La majoria d’aquests primers trasplantaments es van realitzar al Fred Hutchinson Cancer Center de Seattle. Durant aquest període, el grup de “Don” i altres investigadors van observar que els pacients que tenien complicacions immunitàries després del trasplantament, degudes a una excessiva activació del sistema immunitari per incompatibilitat genètica entre pacient i donant (malaltia de l’empelt contra hoste), tenien baixes probabilitats que la leucèmia tornés. Aquestes observacions van portar a la conclusió que un sistema immunitari actiu podia tenir un efecte protector contra tumors.
El 1986, el grup de recerca de Steven Rosenberg del National Institute of Health dels Estats Units va realitzar una sèrie d’experiments en què es van seleccionar els limfòcits (un tipus de cèl·lules del sistema immunitari) que infiltraven els tumors, es feien créixer en laboratori i es reinjectaven als pacients, amb respostes visibles en un percentatge significatiu de pacients. Es va demostrar així que els limfòcits tipus T són els principals mediadors de l’efecte antitumoral del sistema immunitari. El problema és que, en la majoria dels casos, les cèl·lules tumorals es tornen invisibles a les defenses immunitàries. Perquè un limfòcit T pugui activar-se, cal primer que reconegui una proteïna present a la membrana cel·lular del tumor a través del receptor dels limfòcits T (TCR). No obstant això, les cèl·lules tumorals, a diferència dels bacteris, virus o paràsits, deriven de les cèl·lules sanes del pacient i és difícil que expressin proteïnes tumorals fàcilment recognoscibles pels limfòcits T.
Per intentar superar aquests problemes, Zelig Eshhar del Weizmann Institute d’Israel va generar per primera vegada limfòcits T programats per reconèixer un tipus específic de proteïna. La part externa del receptor dels limfòcits T és artificial i té la mateixa estructura que els anticossos, mentre que la part interna del receptor continua sent la natural. Per això, aquests limfòcits T expressen un receptor quimèric (en anglès “chimeric antigen receptor T cells”, CARTs). D’aquesta manera, es poden generar limfòcits T que reconeguin proteïnes específiques com les tumorals. Aquests primers CARTs, no obstant això, no funcionen. S’activen poc i tenen una curta supervivència. De fet, perquè un limfòcit T pugui activar-se de manera significativa, cal també que rebi un senyal coestimulador (com el CD28 o 4-1BB). El 1998, el grup de Michel Sadelain al Memorial Sloan Kettering de Nova York va demostrar que, en incloure dins del receptor T quimèric de les cèl·lules CART també una molècula coestimuladora, l’activació i la persistència dels CARTs milloren. Per primera vegada es va demostrar que aquests CARTs de “segona generació” poden atacar de manera eficaç cèl·lules de tumor de pròstata en laboratori. El 2003, el mateix grup de recerca va demostrar que els CARTs dirigits contra la proteïna CD19 (expressada en la majoria de les leucèmies o limfomes que deriven de limfòcits B) són capaces d’eliminar cèl·lules leucèmiques en ratolins. Després d’aquesta demostració preclínica (és a dir, no en éssers humans), es van començar a utilitzar CARTs anti-CD19 en humans, demostrant una eficàcia inesperada. Els primers tumors per als quals es va utilitzar aquesta teràpia van ser limfomes no Hodgkin i leucèmia aguda o crònica tipus B. Des de llavors, s’han aprovat diferents tipus de CARTs dirigits contra diferents proteïnes i tipus de tumors.
Actualment, l’eficàcia dels CARTs és evident només en tumors de la sang. Encara cal descobrir proteïnes específiques d’altres tipus de tumors que es puguin atacar. A més, hi ha tumors que poden impedir que les cèl·lules CART contactin amb ells o també poden inactivar les cèl·lules CART un cop dins del tumor. La recerca en el camp immuno-oncològic està avançant per millorar els resultats de les cèl·lules CART actuals i expandir l’ús d’aquest tipus de teràpia contra el càncer a altres tipus de tumors.
Bibliografia:
1) “The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas”, McCarthy EF, Iowa Orthop J. 2006; 26: 154–158.
2) “Demonstration of Resistance against Methylcholanthreneinduced Sarcomas in the Primary Autochthonous Host”, Klein G, Cancer Res (1960), 20 (11): 1561–1572.
3) “Edward Donnall Thomas (1920–2012)”, Storb R, NAture (2012) 491, pag. 334
4) “A New Approach to the Adoptive Immunotherapy of Cancer with Tumor-Infiltrating Lymphocytes”, Rosenberg SA, Science (1986), 233(4770), pag.1318-1321
5) “Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity”, Gross G, PNAS (1989),86 (24) , pag. 10024-10028
6) “Antigen-dependent CD28 Signaling Selectively Enhances Survival and Proliferation in Genetically Modified Activated Human Primary T Lymphocytes”, Krause A, J Exp Med (1998), 188 (4), pag. 619–626.
7) “Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRζ /CD28 receptor”, Maher J, Nature Biotechnology (2020),20, pag.70–75
8) “Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15″, Brentjens RJ, Nature Medicine (2003),9, pag. 279–286
9) “CD19-Targeted T Cells Rapidly Induce Molecular Remissions in Adults with Chemotherapy-Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia”, Brentjens RJ, Science Translational Medicine (2013), 5, 177, pag. 177ra38
Dr. Alberto Mussetti
Director Trasplantament de cèl·lules hemopoètiques i Teràpia cel·lular – Departament d’Hematologia
Institut Català d’Oncologia – Hospitalet de Llobregat