Un nou estudi liderat per l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras revela que un subtipus de limfoma B de cèl·lules grans presenta una mortalitat molt major en dones que en homes, i ho relaciona a la inestabilitat del cromosoma X. Les troballes obren la porta a una teràpia de precisió específicament orientada a les pacients dones.
Un equip internacional de recerca ha demostrat per primera vegada que un subtipus específic de limfoma B difús de cèl·lules grans (LBDCG), el càncer de la sang més freqüent en adults, és significativament més letal en dones que en homes. Aquesta troballa qüestiona idees assentades durant dècades sobre el comportament d’aquests tumors.
L’estudi ha estat liderat pel laboratori del Prof. Ari Melnick, director de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, juntament amb els laboratoris de la Dra. Wendy Béguelin, de la Nova York University Grossman School of Medicine, i del Dr. Leandro Venturutti, de la University of British Columbia. A més d’identificar la base biològica d’aquesta disparitat, l’estudi també assenyala una classe de fàrmacs ja existent que podria beneficiar de manera específica a les pacients dones.
El LBDCG afecta cada any a centenars de milers de persones a tot el món. Encara que els resultats clínics són molt variables entre pacients, fins ara no s’havia considerat el sexe com un factor determinant en la supervivència en aquesta malaltia. Quan van analitzar dades de 5.000 pacients procedents de 14 estudis independents, l’equip de recerca va observar que les dones amb tumors que presenten alteracions simultànies en dos gens, el SPEN i el NOTCH2, tenien un risc de mortalitat més de quatre vegades superior al dels homes amb les mateixes mutacions.
L’explicació es troba en una de les diferències més fonamentals entre la biologia masculina i femenina. Les dones posseeixen dues còpies del cromosoma X, i una d’elles roman normalment inactivada de manera permanent, un procés que controla en part el gen SPEN. No obstant això, quan SPEN està alterat juntament amb NOTCH2, aquesta inactivació es torna inestable. Com a conseqüència, gens del cromosoma X que suposadament estaven inactius comencen a activar-se, entre ells el TLR7, un gen que quan es sobreactiva afavoreix la supervivència de les cèl·lules tumorals. En els homes, que només posseeixen un cromosoma X, aquest mecanisme simplement no pot produir-se.
L’equip de recerca va comprovar a més que aquest fenomen no depèn de les hormones femenines. L’efecte es va mantenir en models animals fins i tot després de l’extirpació dels ovaris, la qual cosa confirma que la vulnerabilitat està determinada pels propis cromosomes, un concepte realment nou en la comprensió de com el sexe influeix en la biologia del càncer.
La troballa té implicacions terapèutiques immediates. La sobreactivació de la via de TLR7 que impulsa el creixement tumoral en pacients dones pot bloquejar-se mitjançant inhibidors d’IRAK, una classe de fàrmacs que ja es troben en desenvolupament clínic per altres malalties. En experiments de laboratori i models animals, aquests fàrmacs van resultar significativament més eficaços per eliminar cèl·lules tumorals femenines que masculines. Així mateix, un model tumoral derivat directament d’una pacient amb LBDCG va respondre favorablement, amb una reducció significativa del creixement al llarg del tractament. La combinació de l’inhibidor d’IRAK amb la quimioteràpia estàndard va potenciar encara més l’efecte, i això podria permetre reduir les dosis de quimioteràpia, un pas especialment rellevant en pacients d’edat avançada, que són qui desenvolupen aquesta malaltia amb més freqüència.
L’estudi també aporta una nova perspectiva sobre l’origen d’aquest càncer. Fins ara es pensava que aquest subtipus de LBDCG s’originava en els centres de resposta activa del sistema immunitari. No obstant això, les noves dades suggereixen que podria originar-se a partir d’un tipus cel·lular que s’acumula amb l’edat i l’exposició a infeccions, i que està estretament associat a malalties autoimmunes. Això podria explicar per què la malaltia és més freqüent en pacients d’edat avançada que podrien haver tingut una condició precursora no detectada durant anys.
Què és el LBDCG?
El limfoma B difús de cèl·lules grans és un càncer dels glòbuls blancs. És la forma més freqüent de càncer hematològic en adults i representa aproximadament el 30% de tots els limfomes no Hodgkin. Encara que molts pacients responen al tractament estàndard, per al voltant d’un terç dels casos no s’aconsegueix una remissió duradora, per això la malaltia continua sent potencialment mortal.
Font: Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras