El sistema inmune se encarga de eliminar todo aquello extraño para nuestro organismo, como virus o bacterias. Está formado por tipos celulares especializados. Los linfocitos B detectan directamente estructuras extrañas con anticuerpos (Ab de “Antibody”) que desprendido secreten para neutralizarlas. Los macrófagos comen microbios y los digieren para exponer en su membrana pequeños fragmentos de las proteínas unidas al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los linfocitos T reconocen estos pequeños fragmentos con un receptor especial (lo TcR de “T-cell receptor”) y se activan para matar otras células infectadas que presenten los mismos fragmentos. Las proteínas u otras moléculas detectadas por los Ab o los TcRs se denominan antígenos (Ag) y el pequeño fragmento detectado se denomina epítop. Un proceso especializado de recombinación génica que ocurre en el muelle de hueso y el timo genera un gran repertorio de linfocitos con Abs o TcRs diferentes; por otro banda, los linfocitos que reconocen moléculas o proteínas propias son eliminados. Así, los linfocitos en circulación periférica pueden reconocer cualquier proteína que no tiene una secuencia normal o propia del individuo.
El cáncer se genera como consecuencia de mutaciones en el ADN que activan la proliferación incontrolada de las células. Hay factores ambientales que contribuyen a generar estas mutaciones, como la radiación ultravioleta del sol o el tabaco. Estas mutaciones generan proteínas mutadas con funciones alteradas. Por ejemplo, se pierde la función de proteínas que frenan la división celular o que controlan la muerte celular; o bien se activan proteínas que estimulan la división celular. Además, las mutaciones pueden afectar a las proteínas reparadoras de los errores de copia del ADN durante la división celular y, en este caso, el número de mutaciones aumenta. El conjunto de mutaciones del tumor se denomina “mutanoma” y nuevas técnicas de secuenciación permiten determinarlo en pocos días a partir de una biopsia del tumor.
Algunas proteínas mutadas del tumor son reconocidas como antígenos y el sistema inmune elimina constantemente células tumorales. Sin sistema inmune los tumores serían mucho más frecuentes. Eventualmente pero, las mutaciones pueden afectar a proteínas que regulan el propio sistema inmune y, así, la célula tumoral adquiere la capacidad de inhibir el sistema inmune. Se establece un equilibrio entre el sistema inmune y el tumor que puede durar años. Pero la célula tumoral en equilibrio es potencialmente muy peligrosa por su capacidad de división permanente y de generar nuevas mutaciones que le confieran una mayor habilidad de adaptación a la presión del entorno. Así, en contadas ocasiones, esta adaptación culmina con un célula que evade el sistema inmune y el cáncer progresa de forma incontrolada.
La inmunoterapia del cáncer es relativamente “antigua”. A finales del siglo XIX, William Coley inyectó bacterias dentro de los tumores para promover la respuesta inmune. Este tipo de inmunoterapia aconteció una realidad clínica a partir de 1976, cuando el bacilo de Calmette-*Guerin, que se usaba como vacuna para la tuberculosis, se utilizó para tratar el cáncer de vejiga. Los virus también fueron usados en los años 70s para activar el sistema inmune dentro de los tumores. Pero la revolución de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer es reciente y ligada al conocimiento de los múltiples mecanismos que el tumor utiliza para evadir el sistema inmune. Por ejemplo la célula tumoral puede perder la capacidad de presentar antígenos o producir proteínas que inhiben los linfocitos.
En el año 1995, James Allison descubrió que la proteína CTLA4 de la membrana de los linfocitos T actuaba como un inhibidor de la activación de estas células porque las respuestas inmunes no acabaran fuera de control en condiciones normales. Estos receptores se denominan “inhibidores de puntos de control” o, del inglés, “checkpoint inhibitors”. James Allison describió que los tumores usan CTLA4 para evadir el sistema inmune y, así, bloqueando la función de CTLA4 con un anticuerpo los tumores podían ser rechazados. El año 2000 se inició el primer ensayo clínico con el anticuerpo anti-CTLA4 Ipilimumab; el 20% de los pacientes que se trataron entonces todavía están vivos hoy en día, 20 años desprendido. El año 2011, Ipilimumab fue aprobado contra el melanoma. James Allison fue sido galardonado con el premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018.
Otro “checkpoint inhibitor” es lo PDL1 que se une al PD1 de los linfocitos T. Esta inhibición fue descubierta por Tasuku Honjo en 1992 y, por eso, compartió el premio Nobel 2018 con James Allison. Los tumores pueden expresar PDL1 para inhibir los linfocitos T. El año 2014 se aprobó el uso comercial del anticuerpo anti-PD1 Nivolumab para melanoma cutáneo y, más tarde, para el cáncer de pulmón, riñón, hígado, colono, recto y linfoma. Otro anti-PD1 aprobado por melanoma, cáncer de pulmón, cérvix, estómago, linfomas, y otros tumores es lo Pembrolizumab. Los anti-PDL1 también han resultado eficaces; como lo Atezolizumab en vejiga, el Avelumab en carcinoma de Merkel, o lo Durvalumab en vejiga y pulmón.
Los resultados descritos han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer, sobre todo de aquellos que presentan más mutaciones y, por lo tanto, más antígenos, como son el melanoma cutáneo asociado a las mutaciones inducidas por el sol, o el cáncer de pulmón asociado al tabaco. Además, el éxito de los inhibidores de “checkpoint inhibitors” ha espoleado otros tipos de inmunoterapias, como los agentes activadores de peligro por el sistema inmune, las vacunas o la transferencia de linfocitos que reconocen antígenos tumorales. Así se está investigando el uso de agentes activadores de los receptores de peligro por el sistema inmune como los “Charco-like receptores” y STING (estimulador de los genes de interferón). También se está investigando qué son los antígenos tumorales detectados por el sistema inmune para utilizarlos como vacunas. Como estos antígenos su diferentes para cada tumor, estas vacunas son “personalizadas”, el que implica un reto en su desarrollo. Finalmente, se pueden aislar los linfocitos que reconocen los antígenos tumorales y multiplicarlos en el laboratorio. Este linfocitos se re-administran al paciente en una dosis que sobrepasa los mecanismos de inhibición del tumor. Una variante de esta estrategia es identificar el TcR que reconoce el antígeno tumoral y transferir el gen e este TcR a los linfocitos del paciente. Incluso se ha desarrollado un receptor artificial que puede sustituir el TcR, llamado receptor quimérico de antígeno (CARO, de “Chimeric Antígeno Receptor”) basado en un anticuerpo que reconoce el antígeno. Así, los linfocitos T modificados con un CARO que reconoce el antígeno CD19 expresado por linfocitos B han sido aprobados en el año 2017 por el tratamiento de leucemias y linfomas B.
A pesar de los adelantos, muchos enfermos no responden a los “checkpoint inhibitors” y otras inmunoterapias, o bien presentan toxicidades graves asociadas a la activación del sistema inmune. Hace falta mucha más investigación básica, traslacional y clínica para aumentar la eficacia de la inmunoterapia del cáncer. En este sentido, la inversión en proyectos y ensayos clínicos de inmunoterapia ha crecido considerablemente en los últimos años. El Instituto Catalán d´Oncología tiene numerosos proyectos de investigación en este nuevo campo terapéutico y ha creado una unidad especializada en este campo. Se están estudiando nuevos fármacos dirigidos contra “checkpoint inhibitors”, nuevas combinaciones de fármacos en nuevos tipos tumorales o grupos de pacientes, analizando las características de los tumores que responden o no a los tratamientos para encontrar marcadores predictivos de la respuesta, y diseñando y desarrollando nuevos agentes immuno-estimuladores. En conjunto, pretendemos que el esfuerzo de investigación en diferentes ámbitos contribuya a la mejora del la cura del cáncer en la población general.
Ramon Alemany
Grup d’Immunoteràpia i Viroteràpia del Càncer, ProCure and Oncobell Programs.
Institut Català d’Oncologia i Institut d´Investigació Biomèdica de Bellvitge