{"id":14728,"date":"2021-01-08T00:00:00","date_gmt":"2021-01-07T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/junts.enproceso.es\/la-inmunoterapia-una-nueva-estrategia-terapeutica-contra-el-cancer\/"},"modified":"2023-06-12T11:51:53","modified_gmt":"2023-06-12T09:51:53","slug":"la-inmunoterapia-una-nueva-estrategia-terapeutica-contra-el-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/juntscontraelcancer.cat\/es\/la-inmunoterapia-una-nueva-estrategia-terapeutica-contra-el-cancer\/","title":{"rendered":"La inmunoterapia: una nueva estrategia terap\u00e9utica contra el c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"<p><strong>El sistema inmune se encarga de eliminar todo aquello extra\u00f1o para nuestro organismo, como virus o bacterias. Est\u00e1 formado por tipos celulares especializados.<\/strong> <strong>Los linfocitos B detectan directamente estructuras extra\u00f1as con anticuerpos<\/strong> (Ab\u00a0de \u201cAntibody\u201d)\u00a0que desprendido\u00a0secreten\u00a0para neutralizarlas. Los macr\u00f3fagos comen microbios y los digieren para exponer en su membrana peque\u00f1os fragmentos de las prote\u00ednas unidas al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los linfocitos T reconocen estos peque\u00f1os fragmentos con un receptor especial (lo\u00a0TcR\u00a0de \u201cT-cell\u00a0receptor\u201d) y se activan para matar otras c\u00e9lulas infectadas que presenten los mismos fragmentos. Las prote\u00ednas u otras mol\u00e9culas detectadas por los\u00a0Ab\u00a0o los\u00a0TcRs\u00a0se denominan ant\u00edgenos (Ag)\u00a0y el peque\u00f1o fragmento detectado se denomina\u00a0ep\u00edtop. Un proceso especializado de recombinaci\u00f3n g\u00e9nica que ocurre en el muelle de hueso y el timo genera un gran repertorio de linfocitos con\u00a0Abs\u00a0o\u00a0TcRs\u00a0diferentes; por otro banda, los linfocitos que reconocen mol\u00e9culas o prote\u00ednas propias son eliminados. As\u00ed, los linfocitos en circulaci\u00f3n perif\u00e9rica pueden reconocer cualquier prote\u00edna que no tiene una secuencia normal o propia del individuo.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/juntscontraelcancer.cat\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/inmuno.jpg\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone size-full wp-image-36003\" src=\"https:\/\/juntscontraelcancer.cat\/wp-content\/uploads\/2023\/04\/inmuno.jpg\" alt=\"inmuno\" width=\"700\" height=\"394\" \/><\/a><\/p>\n<p><strong>El c\u00e1ncer se genera como consecuencia de mutaciones en el ADN que activan la proliferaci\u00f3n incontrolada de las c\u00e9lulas. Hay factores ambientales que contribuyen a generar estas mutaciones, como la radiaci\u00f3n ultravioleta del sol o el tabaco.<\/strong> Estas mutaciones generan prote\u00ednas mutadas con funciones alteradas. Por ejemplo, se pierde la funci\u00f3n de prote\u00ednas que frenan la divisi\u00f3n celular o que controlan la muerte celular; o bien se activan prote\u00ednas que estimulan la divisi\u00f3n celular. Adem\u00e1s, las mutaciones pueden afectar a las prote\u00ednas reparadoras de los errores de copia del ADN durante la divisi\u00f3n celular y, en este caso, el n\u00famero de mutaciones aumenta. El conjunto de mutaciones del tumor se denomina \u201cmutanoma\u201d\u00a0y nuevas t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n permiten determinarlo en pocos d\u00edas a partir de una biopsia del tumor.<\/p>\n<p>Algunas prote\u00ednas mutadas del tumor son reconocidas como ant\u00edgenos y el sistema inmune elimina constantemente c\u00e9lulas tumorales. Sin sistema inmune los tumores ser\u00edan mucho m\u00e1s frecuentes. Eventualmente pero, las mutaciones pueden afectar a prote\u00ednas que regulan el propio sistema inmune y, as\u00ed, la c\u00e9lula tumoral adquiere la capacidad de inhibir el sistema inmune. <strong>Se establece un equilibrio entre el sistema inmune y el tumor que puede durar a\u00f1os.<\/strong> Pero la c\u00e9lula tumoral en equilibrio es potencialmente muy peligrosa por su capacidad de divisi\u00f3n permanente y de generar nuevas mutaciones que le confieran una mayor habilidad de adaptaci\u00f3n a la presi\u00f3n del entorno. As\u00ed, en contadas ocasiones, esta adaptaci\u00f3n culmina con un c\u00e9lula que evade el sistema inmune y el c\u00e1ncer progresa de forma incontrolada.<\/p>\n<p><strong>La inmunoterapia del c\u00e1ncer es relativamente \u201cantigua\u201d. A finales del siglo XIX, William\u00a0Coley\u00a0inyect\u00f3 bacterias dentro de los tumores para promover la respuesta inmune.<\/strong> Este tipo de inmunoterapia aconteci\u00f3 una realidad cl\u00ednica a partir de 1976, cuando el bacilo de\u00a0Calmette-*Guerin, que se usaba como vacuna para la tuberculosis, se utiliz\u00f3 para tratar el c\u00e1ncer de vejiga. Los virus tambi\u00e9n fueron usados en los a\u00f1os\u00a070s\u00a0para activar el sistema inmune dentro de los tumores. <strong>Pero la revoluci\u00f3n de la inmunoterapia en el tratamiento del c\u00e1ncer es reciente y\u00a0ligada al conocimiento de los m\u00faltiples mecanismos que el tumor utiliza para evadir el sistema inmune. Por ejemplo la c\u00e9lula tumoral puede perder la capacidad de presentar ant\u00edgenos o producir prote\u00ednas que inhiben los linfocitos.<\/strong><\/p>\n<p>En el a\u00f1o 1995, James\u00a0Allison\u00a0descubri\u00f3 que la prote\u00edna CTLA4 de la membrana de los linfocitos T actuaba como un inhibidor de la activaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas porque las respuestas inmunes no acabaran fuera de control en condiciones normales. Estos receptores se denominan \u201cinhibidores de puntos de control\u201d o, del ingl\u00e9s, \u201ccheckpoint\u00a0inhibitors\u201d. James\u00a0Allison\u00a0describi\u00f3 que los tumores usan CTLA4 para evadir el sistema inmune y, as\u00ed, bloqueando la funci\u00f3n de CTLA4 con un anticuerpo los tumores pod\u00edan ser rechazados. El a\u00f1o 2000 se inici\u00f3 el primer ensayo cl\u00ednico con el anticuerpo anti-CTLA4\u00a0Ipilimumab; el 20% de los pacientes que se trataron entonces todav\u00eda est\u00e1n vivos hoy en d\u00eda, 20 a\u00f1os desprendido. El a\u00f1o 2011,\u00a0Ipilimumab\u00a0fue aprobado contra el melanoma. James\u00a0Allison\u00a0fue sido galardonado con el premio Nobel de Fisiolog\u00eda o Medicina 2018.<\/p>\n<p>Otro \u201ccheckpoint\u00a0inhibitor\u201d\u00a0es lo PDL1 que se une al PD1 de los linfocitos T. Esta inhibici\u00f3n fue descubierta por\u00a0Tasuku\u00a0Honjo\u00a0en 1992 y, por eso, comparti\u00f3 el premio Nobel 2018 con James\u00a0Allison. Los tumores pueden expresar PDL1 para inhibir los linfocitos T. El a\u00f1o 2014 se aprob\u00f3 el uso comercial del anticuerpo anti-PD1\u00a0Nivolumab\u00a0para melanoma cut\u00e1neo y, m\u00e1s tarde, para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, ri\u00f1\u00f3n, h\u00edgado, colono, recto y linfoma. Otro anti-PD1 aprobado por melanoma, c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, c\u00e9rvix, est\u00f3mago, linfomas, y otros tumores es lo\u00a0Pembrolizumab. Los anti-PDL1 tambi\u00e9n han resultado eficaces; como lo\u00a0Atezolizumab\u00a0en vejiga, el\u00a0Avelumab\u00a0en carcinoma de Merkel, o lo\u00a0Durvalumab\u00a0en vejiga y pulm\u00f3n.<\/p>\n<p>Los resultados descritos han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de c\u00e1ncer, sobre todo de aquellos que presentan m\u00e1s mutaciones y, por lo tanto, m\u00e1s ant\u00edgenos, como son el melanoma cut\u00e1neo asociado a las mutaciones inducidas por el sol, o el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n asociado al tabaco. Adem\u00e1s, el \u00e9xito de los inhibidores de \u201ccheckpoint\u00a0inhibitors\u201d\u00a0ha espoleado otros tipos de inmunoterapias, como los agentes activadores de peligro por el sistema inmune, las vacunas o la transferencia de linfocitos que reconocen ant\u00edgenos tumorales. As\u00ed se est\u00e1 investigando el uso de agentes activadores de los receptores de peligro por el sistema inmune como los \u201cCharco-like\u00a0receptores\u201d y STING (estimulador de los genes de interfer\u00f3n). Tambi\u00e9n se est\u00e1 investigando qu\u00e9 son los ant\u00edgenos tumorales detectados por el sistema inmune para utilizarlos como vacunas. Como estos ant\u00edgenos su diferentes para cada tumor, estas vacunas son \u201cpersonalizadas\u201d, el que implica un reto en su desarrollo. Finalmente, se pueden aislar los linfocitos que reconocen los ant\u00edgenos tumorales y multiplicarlos en el laboratorio. Este linfocitos se re-administran al paciente en una dosis que sobrepasa los mecanismos de inhibici\u00f3n del tumor. Una variante de esta estrategia es identificar el\u00a0TcR\u00a0que reconoce el ant\u00edgeno tumoral y transferir el gen e este\u00a0TcR\u00a0a los linfocitos del paciente. Incluso se ha desarrollado un receptor artificial que puede sustituir el\u00a0TcR, llamado receptor quim\u00e9rico de ant\u00edgeno (CARO, de \u201cChimeric\u00a0Ant\u00edgeno Receptor\u201d) basado en un anticuerpo que reconoce el ant\u00edgeno. As\u00ed, los linfocitos T modificados con un CARO que reconoce el ant\u00edgeno CD19 expresado por linfocitos B han sido aprobados en el a\u00f1o 2017 por el tratamiento de leucemias y linfomas B.<\/p>\n<p>A pesar de los adelantos, muchos enfermos no responden a los \u201ccheckpoint\u00a0inhibitors\u201d\u00a0y otras inmunoterapias, o bien presentan toxicidades graves asociadas a la activaci\u00f3n del sistema inmune. Hace falta mucha m\u00e1s investigaci\u00f3n b\u00e1sica,\u00a0traslacional\u00a0y cl\u00ednica para aumentar la eficacia de la inmunoterapia del c\u00e1ncer. En este sentido, la inversi\u00f3n en proyectos y ensayos cl\u00ednicos de inmunoterapia ha crecido considerablemente en los \u00faltimos a\u00f1os. El Instituto Catal\u00e1n d\u00b4Oncolog\u00eda tiene numerosos proyectos de investigaci\u00f3n en este nuevo campo terap\u00e9utico y ha creado una unidad especializada en este campo. Se est\u00e1n estudiando nuevos f\u00e1rmacos dirigidos contra \u201ccheckpoint\u00a0inhibitors\u201d, nuevas combinaciones de f\u00e1rmacos en nuevos tipos tumorales o grupos de pacientes, analizando las caracter\u00edsticas de los tumores que responden o no a los tratamientos para encontrar marcadores predictivos de la respuesta, y dise\u00f1ando y desarrollando nuevos agentes\u00a0immuno-estimuladores. En conjunto, pretendemos que el esfuerzo de investigaci\u00f3n en diferentes \u00e1mbitos contribuya a la mejora del la cura del c\u00e1ncer en la poblaci\u00f3n general.<\/p>\n<p><strong>Ramon Alemany<\/strong><\/p>\n<p><strong>Grup d\u2019Immunoter\u00e0pia i Viroter\u00e0pia del C\u00e0ncer, ProCure and Oncobell Programs.\u00a0 <\/strong><\/p>\n<p><strong>Institut Catal\u00e0 d\u2019Oncologia i Institut d\u00b4Investigaci\u00f3 Biom\u00e8dica de Bellvitge<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>El sistema inmune se encarga de eliminar todo aquello extra\u00f1o para nuestro organismo, como virus o bacterias. Est\u00e1 formado por tipos celulares especializados. Los linfocitos B detectan directamente estructuras extra\u00f1as con anticuerpos (Ab\u00a0de \u201cAntibody\u201d)\u00a0que desprendido\u00a0secreten\u00a0para neutralizarlas. 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